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实验室培育“类脑器官”首次监测到脑电波

2019-11-03 21:20:19 来源:吕蒙信息门户网 浏览:619

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编者按:从整个生物学领域的角度来看,没有什么比人脑发展的研究课题更难的了。过去,研究人员只能从动物大脑研究中得出一些关于人脑的间接线索,包括老鼠和猴子。但是现在,“大脑样器官”已经在世界各地的实验室中培育和生长,为科学家探索人类大脑发育的早期阶段和各种脑部疾病打开了一扇新的窗口。原文选自卡尔·齐默(carl zimmer)的《纽约时报》,原文标题为“有机类不是大脑。

在艾利森·穆奥特里头顶上方250英里处,一千个微小的脑细胞球体正在太空中航行。

这些脑细胞球被称为“大脑样器官”,是几周前在圣地亚哥加利福尼亚大学生物实验室开发的。生物学家alysson muotri和他的同事将人类皮肤细胞转化为干细胞,然后诱导它们进一步发育,就像脑细胞在胚胎中发育一样。这些类似大脑的器官发育成针头大小的小球。每个小球包含成千上万种不同类型的细胞。每种类型的细胞产生与人类脑细胞相同的化学物质和电流信号。

今年7月,美国国家航空航天局将这些大脑样小球装载到火箭上,并将其送往国际空间站,这样他们就可以进一步观察这些大脑样器官在失重环境下是如何发展的。现在,这些类似大脑的器官被装在一个金属盒子里,以袋装营养液的形式为它们的发育输送营养。

穆特里最近在他的办公室接受媒体采访时说:“我认为这些大脑样器官细胞在这个阶段会疯狂复制,所以接下来我们会看到更大的大脑样器官球。”这些类似大脑的器官球体最终将如何发展?这是一个科学家和哲学家都无法回答的问题。

就在8月底,穆奥特里和他的同事报告说,他们在这些大脑样器官中检测到了简单的脑电波。在成熟的人脑中,这种脑电波是由广泛分布的神经网络同步发射形成的。特定的无线电波模式与特定形式的大脑活动有关,如记忆提取和做梦。此外,研究人员还发现,随着类大脑器官的成熟,它们发出的无线电波也在不断变化,这种变化的趋势与早产儿大脑发育的趋势相似。

南加州大学神经生物学家乔治娅·夸德罗托(Giorgia quadrato)没有参与这项新的研究,但他也表示:“这真的很神奇。在那之前,没有人会相信有这种可能性。”但同时,她也强调不要做出太多的解释,也不要强加太多的含义。她和muotri以及其他大脑器官专家培育的是类脑细胞的集合,而不是真正的大脑。她继续说:“人们可能会说,‘啊,这就像早产儿的大脑。“不,他们真的不是。”

科学家使用人类皮肤细胞制造第一个类似大脑的器官才六年。现在,类大脑器官在世界各地的实验室中被培养和生长,为科学家探索人类大脑发育的早期阶段打开了一扇新的窗口。

圣地亚哥加利福尼亚大学的研究人员正试图用大脑样器官在微观层面上复制遗传性脑部疾病和脑部感染这两种疾病。此外,他们还试图培养更大更复杂的类大脑器官。在最近的一项实验中,科学家将一个类似大脑的器官与一个蜘蛛状的机器人联系起来,这样两者之间就可以交换信号。

八月底的最新研究结果发表在《细胞干细胞》杂志上。此后,关于“大脑样器官最终会变成什么”的讨论变得越来越热烈。穆特里说:“我的一些同事认为这些大脑样器官永远不会表现出意识形态,但现在我无法得出这个结论。”

西雅图艾伦脑研究所主任兼首席科学家克里斯托弗·科赫(Christof koch)认为,即使有一天科学家能够培养出自我意识和认知能力较弱的类大脑器官,也存在严重的伦理问题。科赫说:“我们越接近这个目标,我们就越有可能拥有一个敏锐的大脑,能够感受到痛苦、愤怒和绝望。”

从整个生物领域来看,几乎没有什么比人脑发展的研究课题更难的了。只要我们能从包括老鼠和猴子在内的动物大脑研究中获得一些关于人脑的间接线索,生物科学家就基本上满意了。然而,人脑如此独特,很难从其他物种那里获得突破性的结果。也正因为如此,研究人员在治疗包括自闭症或精神分裂症在内的脑部疾病方面的表现令人失望。穆特里说:“我们遭受了直接的失败(在治疗人类脑部疾病方面)。我们可以治疗一些动物脑部疾病,但这种治疗不能转移到人脑。”

2006年,日本京都大学的生物学家山中伸弥开创了一种研究人脑的新方法。他发现了四种转录因子蛋白的混合物,可以将普通皮肤细胞转化成干细胞,这些干细胞可以发育成神经元、肌肉或血细胞。在此基础上,其他研究人员开发了一种新方法,让这些干细胞像容器中的微小器官一样发育和生长。2013年,奥地利的一个研究小组首次成功开发出能够存活很短时间的类似大脑的小器官。

在此之前,muotri一直在研究自闭症患者的神经元。听到这个消息后,他很快学会了将干细胞转化为类似大脑的器官。“最令人惊讶的是,这些类似大脑的器官实际上可以自我发育,”他说。只要提供适当的条件,大脑样器官就开始自己的发育和生长过程。目前,muotri的实验室里有成千上万个类似大脑的器官,项目科学家cleber trujillo负责监测它们的发育和生长。他说他每天至少花半天时间在上面。

培养类似大脑的器官需要大量的工作,因为整个过程更像是制作蛋奶酥,而不是化学实验。研究人员必须不断更换为细胞生长提供营养的营养液,并密切关注细胞自身的变化。特鲁希略说:“我们需要正确引导他们,否则他们会变成另外一个人。”

如果一切都按计划顺利进行,这些细胞最终会变成类似大脑的器官。这些细胞首先变成斑块,在它们之间形成导管。祖细胞分布在导管周围并生长细胞索。然后其他细胞继续沿着这些细胞索扩散并形成连续的环。在许多方面,它们非常像我们人类皮层中的细胞。

特鲁希略拿出一个半透明的松饼托盘,举过头顶。头顶上的灯光瞬间照亮了托盘里的数百个小球。每个大脑样器官中的细胞只需两个月就能通过粘粘的树枝网络聚集成一个小球。“他们喜欢保持联系,”特鲁希略亲切地说。

Muotri和他的同事利用这些大脑样器官对一系列疾病进行了实验。例如,他们用寨卡病毒感染了这些类似大脑的器官,以此来了解这种病毒是如何导致婴儿大脑严重受损的。去年,他们发现一种叫做sofosbuvir的药物(也被翻译成sofosbuvir和英文名sofosbuvir,已被批准上市用于肝炎治疗)可以用来保护脑组织免受寨卡病毒感染。瑞士洛桑大学的大卫·波特教授是寨卡病毒研究的专家。他说这是一项非常有前途的研究。在老鼠或单个神经元上进行这样的研究是非常困难的。“大脑样器官为我们提供了最佳选择”。

巴西坎皮纳斯大学的神经学家法比奥·帕普斯也有同样的感觉,因为他也在使用类似大脑的器官来研究遗传性脑部疾病。目前,papes正与muotri合作研究一种叫做皮特-霍普金斯综合症(一种以智力残疾为特征的神经发育障碍)的疾病。这是一种罕见的疾病。患有这种疾病的儿童不能说话,并且经常癫痫发作。Papes利用患者捐赠的皮肤细胞培养类大脑器官,探索特定突变是如何导致疾病形成的。

“对于这种特殊的疾病,用老鼠做实验是没有用的,”帕帕斯说。“显然,你不能打开那些病人的头来看看里面发生了什么。如果大脑样器官没有为我们开辟这样一条全新的道路,探索这样的疾病是不可能的。”

Priscilla negraes在2016年也是muotri实验室的项目科学家,当时她开始了“监测”大脑器官的研究课题。她在一个容器中组装了64个电极,然后试图将这些类似大脑的器官连接到容器底部。这样,当大脑样器官中的神经元发出电波时,其中一个电极就会亮起。事实证明,这些类似大脑的器官异常“嘈杂”,它们的噪音水平每周都在增加。慢慢地,她注意到有一些固定的模式。大多数神经元以同步爆发的方式发射电波,这看起来非常像脑电波的发射模式。

Negraes和她的同事们开始寻找脑电波专家进行合作。他们发现这些类似大脑的器官和早产儿的大脑有些相似之处。他们的神经元都会发出同步的脑电波,然后恢复平静。此外,这些研究人员发现,随着类大脑器官的不断生长,喷发和安静之间的间隔变得越来越短,这也是早产儿大脑发育和成熟的一个重要特征。

该研究论文的作者之一、加州大学圣地亚哥分校的研究生理查德·高(Richard gao)说,这两者之间的相似性让人感到不寻常,因为大脑样器官和婴儿大脑是如此不同。他说:“我不认为这种模式只能通过大脑中数十亿个神经元的共同作用来产生。它只能在临界量后生成。”

研究人员希望使这些类似大脑的器官变得更大、更复杂、更耐用,这样他们就可以从中提取更多信息,免疫细胞可能会使这成为可能。这些被称为小胶质细胞的免疫细胞不仅用于对抗病原体,还用于在大脑发育过程中形成神经元分支并帮助这些分支成熟。muotri实验室的研究人员已经成功诱导小胶质细胞在类大脑器官中存活和发育。现在,科学家们正在追踪这些类似大脑的器官。

参与该项目的研究生加布里埃拉·戈德堡(Gabriela goldberg)表示:“随着小胶质神经细胞的存在,我认为这些类大脑器官会显示出更好的发育结果。”

现在,muotri和他的同事们正在尝试不同的方法来刺激类大脑器官,以开发更复杂的神经网络,包括类大脑器官和蜘蛛状机器人的组合。在这个实验中,计算机负责将大脑样器官的当前活动转换成指示机器人腿运动的指令。当机器人移动到靠近墙壁的位置时,它的传感器将检测到这种变化,然后计算机将以电脉冲的形式将这些信号传输到大脑样器官。

Muotri说,还不确定这些刺激是否会影响类大脑器官的发育。这些尝试可能会失败,或者导致越来越复杂的类似大脑的产品。Muotri建议参与这项研究的科学家应该仔细考虑如何看待或面对他们可能“无意”创造的“结果”。他说:“如果你添加的神经元感到疼痛怎么办?或者,如果我们在这些类似大脑的器官中发现记忆呢?”

但是哈佛大学的生物伦理学家jeantine lunshof认为现在考虑这些问题还为时过早。她说:“要决定应该做什么和不应该做什么,你首先需要知道‘这是什么’。我们现在正在做的是十年前不存在的事情。这是一个全新的领域,完全超出了哲学家和伦理学家的理解范围。”伦肖夫指出,在这一研究阶段,最重要的是不要把类大脑器官视为真正的人脑,“这些类大脑器官和人脑属于两个完全不同的类别。”

这种说法对从事类似大脑器官研究的科学家来说非常重要,这样他们就可以安全地培养更多类似大脑的器官用于实验。Muotri和trujillo希望培养类大脑器官的过程自动化,以便其他科学家能够以低成本和高质量培养大量类大脑器官。"我们也想把即插即用的概念应用到大脑样器官上," muotri说。

通过将类似大脑的器官送入太空进行的实验可能会使这一概念成为现实。装有大脑样器官的盒子是自动装置的原型。空间站上的宇航员只需要安装盒子并打开电源,盒子就可以独立运行。将来,这种装置可能会在没有人类干预的情况下产生类似大脑的器官。

相机被放置在装有大脑样器官的盒子里,每半小时拍照一次。Muotri会经常检查这些大脑样器官的发育情况,但是最近他发现所有的照片都不清楚,而且似乎被一些气泡弄模糊了。一段时间后,他发现新拍的照片已经恢复了原来的清晰度,泡泡也消失了。从他的电脑显示器上,他可以清楚地看到六个灰色球体漂浮在米色背景上。

他指着显示器说,“它们都是球体,大小基本相同。你看,他们没有融合在一起,这是一件好事。”

如果这种尝试能够实现类大脑器官的大规模生产,muotri人工培养类大脑器官的技能将不再是优势,但他并不介意。

“我认为我们可以用大脑来做更困难的事情,”他说。

译者:爱子

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